1

結晶固體溶質的溶解可以通過將晶體熔化成純液體溶質然后將液體溶質混合到溶劑中的兩步過程來建模。混合的吉布斯自由能決定了兩種化合物是否混合形成均相，以及混合到何種程度。

ΔGmix = ΔHmix − TΔSmix

ΔGmix =  混合自由能

ΔHmix = 混合焓；指示混合是吸熱過程還是放熱過程

T = 溫度（開爾文）

ΔSmix = 混合引起的熵（無序）變化

如果吉布斯自由能的變化是負的，那么在熱力學上混合將是有利的。當達到平衡時，ΔG將等于零。混合的焓是由于內聚相互作用（溶質-溶質、溶劑-溶劑）的破壞和粘合劑相互作用（溶劑-溶液）的產生。換句話說：

ΔHmix = Huu+ Hvv – Huv

ΔHmix = enthalpy of mixing

U = 溶質

V = 溶劑

這種焓變也相當于去除一定體積的純溶劑和一定體積的純凈溶質并將其交換所做的功。焓變等于新產生的界面表面能，根據：

Yuv = 溶質-溶劑界面表面張力

Au =  界面表面積

Yiv = 組 i溶劑界面表面張力

Ai = 組i的表面積
該方程還顯示了總表面能如何被分解為i個較小的基團，每個基團都有自己的表面積Ai和相應的基團-水界面張力Yiv。

對于理想體系，ΔHmix為零，因為理想溶質和理想溶劑之間的相互作用是相同的。理想溶液的混合熵總是隨著混合而增加，由下式給出：

其在稀釋條件下可以簡化為：

對于稀釋條件下的理想體系，當結晶固體與相同溶質的飽和溶液平衡時：

R =  氣體常數

Xu =  以摩爾分數表示的溶質濃度

ΔGm =熔化結晶固體產生的自由能變化

這說明了物質的溶解度如何與熔點相關。對于真正的溶液，溶質還可以通過誘導溶劑的結構來影響（減少）溶劑中的無序。因此，對于真正的溶解，這會產生：

hi =面積為Ai的i組溶劑的熵效應

該模型允許將總溶質表面積（AU）分解成更小的部分（∑Ai），并且可以估計這些基團對焓和熵對自由能的貢獻。

2

Yalkowsky證明（2，3）可以使用相對簡單的通用溶解度方程（GSE）來憑經驗估計化合物在水中的固有溶解度。

S0 =  （未結合分子的）固有溶解度

MP =結晶固體的熔點（攝氏度）

KOW = 辛醇-水分配系數；水溫是25°

GSE表明，對于具有較高熔點的化合物和具有較高分配成油相（辛醇）趨勢的化合物，水溶性將降低。GSE中辛醇-水分配的對數說明了理想溶液和水溶液之間由于混合焓而產生的差異（3）。如果pKa已知，GSE還可以通過將其與Henderson–Hasselbalch方程相結合來預測可離子化化合物的溶解度（參見pH的影響）。

GSE的使用需要測量熔點和分配系數（以及可電離化合物的pKa）。有幾個計算機程序將支持基于結構（4）的化合物的分配系數和pKa的估計，但熔點的情況并非如此。開發預測水溶解度的計算方法的努力依賴于分子的訓練集來搜索與可以更容易地從結構中預測的性質（例如，分子量、溶劑可及表面積、可旋轉鍵的數量等）的相關性（5）。這些計算方法的成功往往局限于與訓練集相似的分子。這些計算方法足以幫助預先篩選合成候選物，但不夠準確，無法替代實驗溶解度。

3

飽和抖振法

搖瓶法基于40年前開發的相溶解度技術，至今仍被大多數人認為是最可靠、最廣泛使用的溶解度測量方法（11-18）。當需要測定平衡溶解度時，應使用搖瓶法。其他方法可用于評估表觀溶解度，但不適用于評估真實平衡溶解度。

選擇用于溶解度測量的溶解度介質應與應用相關，并努力控制表面活性劑的類型和濃度、緩沖液的離子強度以及緩沖液中存在的反離子的類型。當結果用于預測吸收或生物利用度時，建議使用一種生物相關介質溶液（見生物相關介質中的溶解度測量）。當結果旨在支持溶解試驗的發展時，建議使用溶解介質。出于研究目的，當評估化合物的pH依賴性時，建議使用一種能夠在寬pH范圍內控制離子強度和反離子類型的緩沖液（例如，Britton–Robinson或Sörensen緩沖液）。對于將用于BCS分類的溶解度測量，應使用USP推薦的緩沖液（19）。

樣品制備：試驗物質通常是通過向塞瓶或小瓶中的溶解介質中添加過量固體來制備的。燒瓶或小瓶中的介質量不需要精確測量。建議將固體以超過估計溶解度約1–2 mg/mL的量添加到溶解度介質中。（對于低溶解度化合物，1–2 mg/mL的濃度可能就足夠了。）固體的表面積可以通過在加入培養基之前研磨（例如，在研缽和研杵中）樣品或在加入溶媒后對樣品進行超聲處理來增加。[注意：當使用高能方法增加表面積時，建議謹慎使用，因為這可能會改變溶質的固體形式。]建議一式三份進行樣品制備，以在每個測試條件下提供至少3個溶解度結果。

溶液的平衡：為了促進固體的溶解，應積極混合或攪拌懸浮液。作為良好的初始孵育時間，建議24小時；然而，必須驗證所選平衡時間的適用性。在溶解階段（±0.5°），應很好地控制懸浮液的溫度。在溶解階段之后，建議允許過量固體完全沉淀。建議將沉淀和傾析作為從飽和溶液中分離固體的最安全方法。對于非澄清膠體溶液，可以使用離心法。上清液的取樣應避免加入任何未溶解的固體，因為這將顯著影響溶解度結果。轉移移液管在使用前需要用樣品溶液進行預處理，這樣表面吸附不會改變轉移的溶液。如果無法避免過濾，則必須選擇合適的過濾器類型。對于極性電離物質，建議使用疏水型過濾器（尼龍）；而對于未結合的物種，建議使用親水型過濾器[例如聚偏二氟乙烯（PVDF）或聚醚砜（PES）]。過濾應在沉淀后進行，而不是直接在攪拌后進行。過濾器的預飽和是必要的（即，應丟棄濾液的初始部分）。在沉淀和離心步驟期間，懸浮液的溫度也必須得到很好的控制（±0.5°），并且與發生溶解的溫度相等。

當在不同的平衡時間段后對多個樣品進行分析，得出相同的結果（例如，在24小時內變化小于5%，或小于0.2%/h）時，即達到飽和（平衡）。為了確認表觀溶解度為平衡溶解度，建議通過相同的程序對同一懸浮液進行重新平衡（例如，再混合24小時）。

溶液分析：用于定量溶質濃度的分析方法的要求和所需的分析驗證水平應與溶解度數據的預期用途相稱。一般來說，該方法應該是線性的和具體的。在分析之前可能需要稀釋上清液，以使其在分析方法的線性范圍內，并避免可能的沉淀。溶液可通過紫外-可見光譜法或液相色譜法進行分析，以確定可溶性濃度。高效液相色譜的優點是，它可以通過分解與藥物有關的雜質來檢測不穩定性（13，20）。

建議在溶解度測量結束時分析懸浮液中過量的固體，以驗證固體形式沒有改變。在固體形式已經改變的情況下，新的固體形式可能具有比初始固體形式更低的溶解度，并且觀察到的溶解度是由于新的更低的溶解度形式；然而，這應該根據具體情況進行評估。粉末X射線衍射（PXRD）、拉曼或近紅外（NIR）光譜法或通過差示掃描量熱法（DSC）評估熔點是可用于評估固體形式的技術的實例。在平衡時間內不穩定（化學或物理）的溶質不適合通過搖瓶法進行平衡溶解度測量。例如，將轉化為低溶解度鹽或多晶型物的無定形藥物應使用表觀溶解度方法之一進行分析。

溶解度結果的報告：如果在溶解度測定中使用了介質的非標準成分，則應報告成分的詳細信息。溶解度測定中使用的介質的離子強度應與溶解度結果一起計算和報告。當提取樣品進行分析時，應記錄上清液的pH值（在溶解度測量的溫度下）。當使用定義明確的標準介質時，建議不要調整介質的pH值以補償溶解物質對pH值的改變；相反，應在平衡步驟結束時觀察到的pH值和溫度下報告溶解度值（12，18）。如果介質的pH值受到溶解物質的顯著影響，并且需要在特定pH下的溶解度，則建議在更高緩沖容量的介質中進行額外的溶解度測量。報告平衡過程中的平均溫度和溫度控制精度

報告的平衡溶解度的精度應反映測量值之間的一致性水平，而不是溶解度分析的精度。應包括測量溶解度的標準偏差（基于3個或更多獨立樣品的平均值）。

固有溶出測定（轉盤法）

固有溶出的測量在▲旋轉圓盤和固定圓盤的固有溶出試驗程序＜1087＞▲ （CN 2020年12月1日）。這種測量技術也可用于評估溶解度。